生物工藝中超越分析規模的磁性分離：從生物技術到食品工業
Sebastian P. Schwaminger1*?, Paula Fraga-García1*?, Marco Eigenfeld2, Thomas M. Becker2, Sonja Berensmeier1*
1德國加興慕尼黑工業大學機械工程系生物分離工程組
2德國弗賴辛慕尼黑工業大學釀造和飲料技術研究所飲料和谷物生物技術研究小組
下游工藝需要更多創新理念來推進和克服當前的生物工藝挑戰。色譜法是迄今為止保守的工業部門使用的最普遍的技術。層析法具有許多優點，但也往往是制藥生產過程中最昂貴的步驟。因此，迫切需要替代方法和深加工策略。磁分離是大規模新開發的一個有前途的候選者，它能夠快速、直接地捕獲發酵液中的目標分子。在過去的 10-20 年里，該領域發生了一場小革命，已經發表了一些關于在分析規模以外的生物工藝實例中使用磁性分離的論文。由于每種目標材料都使用不同的磁分離方法進行純化，因此工藝比較并非易事，但有助于理解和改進磁分離，從而使其對技術規模具有吸引力。為了解決這個問題，我們報告了磁性分離技術的最新成果，并概述了捕獲和分離生物技術和食品技術衍生的生物分子的進展。磁分離在應用生命科學中具有巨大的高通量下游加工潛力。同時，需要克服兩個主要挑戰：（1） 開發合適和靈活的分離裝置平臺，以及 （2） 對有利的加工條件進行額外研究，尤其是在回收期間。需要改進濃度和純化因子，為更廣泛地使用磁性應用鋪平道路。磁性梯度和多用途分離的創新組合將為大規模下游工藝設定基于磁性的新趨勢。
介紹
許多科學發現都與磁現象直接相關。從使用指南針的勘探航行到電力的開發，再到鐵礦石的加工，磁學已經徹底改變了傳統工藝。磁分離是由磁場在磁敏感材料中感應的力引起的，而其他材料則不受這種力場的影響。源自采礦業的磁分離的首次使用可以追溯到 20 世紀初 （庫斯特，1902 年).隨著時間的推移，應用領域擴大到包括煤脫硫、鋼鐵生產、廢水處理、醫療應用和生物技術 （Robinson 等人，1973 年; Whitesides 等人，1983 年; Moffat 等人，1994 年; 周 et al.， 1996; Yavuz 等人，2006 年; Gómez-Pastora 等人，2014 年; Egesa 等人，2017 年).所有這些應用程序有什么共同點？在水介質中加工的條件是相似的。然而，處理的總體積和過程粘度存在顯著差異，這可能會給磁分離帶來挑戰。與廢水流相比，以蛋白質或藥物為主要產品的生物技術過程處理較低的水體積、較高的粘度和較高的目標分子濃度。食品技術過程與生物技術中的過程相似。在大多數情況下，目標沒有磁性。根據這些靶材和磁性材料之間的不同相互作用，它們可以與周圍的介質分離。體內熱療或藥物輸送治療等醫療應用需要處理更低的水量、更高的純度和更低的毒性。因此，根據基本的生產工藝和分離要求，需要不同的磁性材料。雖然環境方法的主要目標是過濾雜質并獲得清潔水，但在生命科學中，其目標通常是從混合物中僅去除一種目標物質。
在過去幾年中，隨著新的應用趨勢，用作生物分子載體的材料和磁分離器設計得到了進一步發展。我們回顧了生物技術和食品技術的工業相關磁分離工藝，重點關注過去二十年的進步。我們表明，在更大規模上實現的生產力水平對于工業開發來說是有趣的。也許目前最緊迫的任務是鼓勵開發用于磁分離工藝的增強型設備，并提供最佳工藝參數的示例。需要新的工藝來提高生產率，一次回收多種目標材料，并減少時間周期和水消耗。在以下部分中，我們想重點介紹磁性分離在制藥和食品工業領域的使用方式，以及需要考慮哪些參數才能純化細胞和生物大分子（如蛋白質）。
磁分離的優勢
生物技術來源的制藥應用（例如抗體生產）的常規分離和純化方法需要許多步驟：過濾、離心、絮凝、沉淀或結晶以及色譜技術 （Carta 和 Jungbauer，2010 年)。開發高科技或創新方法仍然是在領先技術領域促進下游加工和為提高生產力鋪平道路的主要挑戰。由于一些重要的優點，磁性分離是未來下游應用的有趣候選者：
? 整合了靶標的一步捕獲和純化（高親和力和選擇性）
? 高通量
? 半連續加工，能耗低。
因此，與傳統工藝相比，磁分離有助于降低成本并提高產量和生產率。在相對較低的壓力下進行連續或半連續加工，加工能耗較低。該過程允許一個廣泛的變量框架來使其適應每個系統的需求，并應導致更多可用于工業開發的生物產品（Hubbuch 等人，2001 年; Ohara 等人，2001 年; Ahoranta 等人，2002 年; Eskandarpour 等人，2009 年; Yavuz et al.， 2009; Paulus et al.， 2014; Gómez-Pastora 等人，2017 年).
分離策略和分離器設計
在開始分離過程之前，第一步是選擇最合適的分離策略。這意味著要考慮系統和流程，并考慮所有相關參數。方案圖 1重點介紹了設計高效流程的主要標準。有必要牢記加工限制（體積、目標、肉湯特性、時間、成本等）和合適設備的可用性。表 1概述了磁分離原理，而圖 2介紹了一些現有設計的設置。分離策略取決于目標分子，不僅包括實際的磁性分離過程，還包括磁性材料與目標分子之間的相互作用。靶標的結合和洗脫條件對整個過程至關重要，結合的平衡時間，尤其是洗脫的平衡時間仍然是未來優化的挑戰。
圖 1.該方案突出了磁分離過程的主要標準，就像機器中的齒輪一樣相互嚙合，因為它們相互依賴。需要根據目標產品選擇參數，以促進高效的過程。
表 1.生物技術下游加工的磁性分離策略總結
圖 2.磁選機設計方案。轉子-定子高梯度磁選機 （A） 可用于純化目標蛋白。在這里，電磁鐵用于在多孔板（轉子板和定子板）之間建立高磁場梯度。第一步，目標材料吸附到磁性顆粒上，并通過磁性與分離室中的雜質分離。在第二步中，將磁性顆粒與目標蛋白分離，目標蛋白被洗脫 （Fraga García et al.， 2015; Schwaminger等人，2019 年).圖中展示了磁鼓式分離器 （MDS） 形式的開放式梯度磁選機 （OGMS） （B）。使用磁鼓將磁珠與雜質分離，并用刮刀刀片 （Dong et al.， 2015).在磁過濾裝置 （C） 中，可磁化的導線、網格或束被放置在磁場中。磁性顆粒與這些可磁化基質結合，形成可磁化濾餅，從而提高磁性濾光片的性能 （Schwaminger 等人，2019b).在氣體輔助磁分離 （GAMS） 工藝 （D） 中，氣體通過反應器鼓泡，導致磁性顆粒和附著的目標分子浮選，這些目標分子可以用磁鐵 （Li et al.， 2013).磁穩定移動床反應器 （MSBR） 基于反應器周圍的旋轉磁場，允許磁珠流化，同時它們在流向 （E） 上的行為類似于固定床 (Zong 等人，2013 年).磁力臥螺離心機 （F） 允許磁性顆粒與磁化螺桿連續傳輸，同時雜質不受磁場影響，因此與磁性材料分離 （Lindner 和 Nirschl，2014 年).磁力離心機 （G） 由于磁珠的密度差異和磁化 （Lindner 和 Nirschl，2014 年).
磁敏感材料的幾種物理特性用于分離磁場中的分子 （Moffat 等人，1994 年)。磁性分離的典型應用是直接收集磁性材料并將其與非磁性材料分離。這種方法使用高磁場梯度來成功收集所有磁性材料。另一種選擇是利用磁性材料的聚集和團聚效應，因為在磁場 （Svoboda，1982 年; Ditsch 等人，2005 年).與斯托克阻力和布朗運動的影響相比，由于磁力更大，這種所謂的磁絮凝可以更容易地進行分離;此外，由于與單個顆粒相比，聚集體的尺寸更大 （Schwaminger 等人，2019b).缺點是這種磁聚集通常會對磁性收集產生負面影響，使磁性材料的重復使用更具挑戰性。
Eichholz 等人提出的一個有趣的過程是磁性過濾，它將磁性分離與濾餅過濾 （Eichholz 等人，2011 年).其他可能性包括磁浮選、增強磁沉降、磁選或在磁穩定床中使用磁珠作為吸附材料 （Albert 和 Tien，1985 年; 查爾斯，1990 年; Rosensweig 和 Ciprios，1991 年; Moffat 等人，1994 年; Becker et al.， 2009).磁浮選可用于收集或增強浮選效果，并有效地從雜質中分離和捕獲目標分子。氣體輔助磁分離 （GAMS） 和氣體輔助超順磁萃取 （GASE） 工藝使用氮氣氣泡漂浮與目標分子結合的磁性納米顆粒 （Li et al.， 2013; Liu et al.， 2016).磁性顆粒可以在萃取階段收集，也可以使用磁鐵收集，從而實現快速分離過程。磁力離心機可以進一步增強磁沉降，磁力離心機通過增加磁珠上的加速力 （Lindner 和 Nirschl，2014 年).磁性分揀可用于根據磁性和磁性對磁性材料和與這些磁性材料結合的材料進行分類。這有利于對不同形狀和大小的磁性納米顆粒進行分選，以及對細胞進行分選 （Chen et al.， 2017; Zhang et al.， 2017).磁穩定床反應器促進了固定床和移動床之間的混合，從而允許在磁珠表面發生化學反應，催化劑和酶可以固定在那里 （Zong 等人，2013 年)。
磁性材料
磁性材料是分離過程中必不可少的成分。磁分離尤其受益于醫療技術領域（例如藥物輸送）的強勁發展以及多功能磁性材料的發展。氧化鐵納米顆粒通常被認為是安全的 （GRAS），并已獲得美國食品和藥物管理局 （FDA） 的體內應用批準 （Thanh，2012 年; Pu?nik 等人，2016 年).此外，根據 FDA 的規定，氧化鐵允許作為色素和食品添加劑。關于氧化鐵納米顆粒的毒性和可能的健康影響，有多種研究：一方面，氧化鐵納米顆粒能夠穿透細胞并產生活性氧 （ROS），這會導致細胞損傷（Soenen 等人，2011 年; Liu et al.， 2013)。另一方面，多項研究并未表明氧化鐵納米顆粒對健康的影響（Szalay 等人，2012 年)。這一爭議以及氧化鐵納米材料的潛在毒性需要進一步調查和評估，以確保安全處理納米材料用于磁分離 （Auffan et al.， 2009; Valdiglesias 等人，2015 年)。許多綜述介紹了不同磁性粒子的合成，尤其是在納米水平上，以及大量的磁性粒子功能化策略（Bergemann 等人，1999 年; Berensmeier， 2006 年; Lu et al.， 2007; Laurent 等人，2008 年; Philippova 等人，2011 年; Buck 和 Schaak，2013 年; Conde 等人，2014 年; Xiao et al.， 2016; Ge et al.， 2017).合成方法會影響顆粒核心及其表面特性 （Laurent 等人，2008 年; Shavel 和 Liz-Marzán，2009 年; Roth et al.， 2015)。單獨對于氧化鐵，從共沉淀到水熱合成，從研磨到生物合成，多種策略是已知的 （Laurent 等人，2008 年; Ali et al.， 2016)。超順磁性納米顆粒可用于合成或嵌入聚合物基質中的分離過程，通常會導致微載體 （Philippova 等人，2011 年)。這些微載體 （表 2）代表磁分離應用中最常用和市售的顆粒 （Berensmeier， 2006 年; Borlido et al.， 2013; Fields 等人，2016 年)。納米顆粒比微粒珠和層析填料具有優勢，因為在分離過程中蛋白質擴散沒有傳質限制，這在容量、純度、污染水平和處理時間方面很重要。非嵌入磁性納米顆粒，如裸露的氧化鐵納米顆粒，由于其生產成本低、前驅體豐富和密度高，在分離過程中具有很大的潛力。另一方面，磁性微珠在分離過程中更容易處理，因為它們不易受到磁聚集效應的影響。因此，與膠體穩定的納米顆粒相比，較大的尺寸有助于在磁力和斯托克斯阻力之間實現更好的比率，從而在磁場中具有更好的可分割性。最佳磁性材料的選擇在很大程度上取決于工藝策略。目標生物材料和工藝條件在磁珠的選擇中也起著至關重要的作用（參見圖 1)。根據獎品和目標產品的要求，需要使用低成本的粗裸氧化鐵納米顆粒或高度特異性的吸附劑，如蛋白 A 修飾的磁性顆粒，用于純化過程（Holschuh 和 Schw?mmle，2005 年; Gomes 等人，2018 年; Schwaminger等人，2019 年,b)。此外，必須根據磁珠化學和工藝設計準確選擇靶蛋白的結合和洗脫條件。磁性表面的功能化是一個工具包，可以根據目標的特性以及所選的吸附和解吸之間的切換條件進行調整。總之，根據應用的不同，需要選擇和組合磁性材料、粒徑、穩定性和功能化 （圖 3)。
表 2.選擇用于生物技術純化和醫療應用的市售磁珠
圖 3.用于根據應用選擇合適的磁珠的工具包。粗金屬或陶瓷顆粒的選擇以及穩定和功能化磁性顆粒的策略對其在生物分離過程中的應用起著決定性的作用。
用于生物技術蛋白質和細胞回收的高梯度磁性分離
高梯度磁選機在特斯拉范圍內具有較大的磁通密度，允許 10、4-10、5 T/m 或更高的局部梯度 （Svoboda 和 Fujita，2003 年; Las Cuevas 等人，2008 年)。它們能夠從流動流中捕獲具有較弱磁矩的材料 （Yavuz et al.， 2009)。因此，新興的磁性技術導致了實驗室規模上生物分子（尤其是蛋白質）的不同分離工藝的發展。然而，只有少數研究小組的工作致力于更大規模地開發磁性分離，以回收蛋白質、其他生物分子甚至細胞 （Hubbuch 等人，2001 年; Hoffmann 等人，2002 年; Hubbuch 和 Thomas，2002 年; Bucak et al.， 2003; Heeb?ll-Nielsen 等人，2004 年b; Hoffmann 和 Franzreb，2004 年a,b; Moeser 等人，2004 年; Kampeis 等人，2009 年,2011,2013; Lindner 和 Nirschl，2014 年; Nirschl 和 Keller，2014 年; Fraga García et al.， 2015; Roth 等人，2016 年; Gomes 等人，2018 年; Schwaminger等人，2019 年,b)。
一些全自動 HGMS 模型 （Hubbuch 等人，2001 年; Hoffmann 等人，2002 年; Heeb?ll-Nielsen 等人，2004 年a; Hoffmann 和 Franzreb，2004 年a,b; Meyer 等人，2005 年）以及 Franzreb 及其同事的一系列專利開創了大規模生命科學應用高梯度磁分離的新紀元。2006 年，發明了所謂的轉子定子分離器 （Franzreb et al.， 2004; Franzreb 和 Reichert，2006 年).該模型具有顯著的優勢，即洗脫、洗滌和顆粒回收步驟的效率大大提高。因此，轉子-定子型分離器可用于擴大傳統磁珠應用之外的磁分離過程。基于轉子定子設計 （Franzreb 和 Reichert，2006 年），一些分離器原型是與 Steinert GmbH 和 Abbis GmbH 合作構建的。原型以及 HGMS 加工步驟已得到精確描述 （Brown 等人，2013 年).最近與 Andritz KMPT GmbH 合作對 HGMS 模型進行了調整，以符合 cGMP 標準（Ebeler等人，2018 年)。
轉子定子分離器的一個有趣特點是多循環過程設計簡單，這導致更高的總產量，使其成為高價值目標生物分子的更好選擇。Schultz 等人和 Meyer 等人之前曾介紹過使用其他分離機進行多循環蛋白質回收，但重懸顆粒的挑戰、回混和不完全沖洗導致的問題仍然存在 （Meyer 等人，2005 年; Schultz et al.， 2007)。Müller 和合作者使用轉子定子 HGMS 運行一個超過 60 個循環的工藝，前 12 個循環中的結合載量損失非常低 （<10%）;在一個批處理過程中，作者實現了高達 4,900 （Müller et al.， 2011)。
磁性分離器通過以下方式捕獲藥學相關蛋白質Holschuh 和 Schw?mmle （2005）。他們在 100 L 規模的細胞培養上清液中用蛋白 A 修飾的磁珠純化抗體。最近，類似的加工方法已經得到改進并適用于轉子定子系統 （Müller et al.， 2015; Gomes 等人，2018 年).這些工作清楚地表明了 HGMS 在更大規模直接捕獲生物靶標方面的相關性。Gomes 等人在小型中試規模上使用 HGMS 從未過濾的兔抗血清原料中回收多克隆抗體。它們使用 0.8 μm 功能化顆粒從進料中 2.5 g/L 的初始抗體濃度中回收抗體，在 0.5 小時內以 3 倍純化形式 （Gomes 等人，2018 年)。Müller 從高達 20 L 的馬血清中純化糖蛋白馬絨毛膜促性腺激素 （eCG），并使用轉子定子 HGMS （Müller et al.， 2015)。在最近的一項研究中，Brechmann 等人展示了使用 HGMS 從 26 L CHO 細胞上清液中純化單克隆抗體，并獲得與色譜工藝相同的純度 （Brechmann et al.， 2019)。
最近，升級 HGMS 的另一個重要突破是使用磁性納米顆粒（而不是微粒）進行蛋白質回收 （Fraga García et al.， 2015)。已成功應用高達 100 g 質量的包被納米顆粒，以每小時從 2.4 L 細胞裂解物中回收 12 g His-GFP。在那之前，許多研究人員都認為 HGMS 不適合分離非常小的磁性顆粒 （<100 nm） （Kim et al.， 2009），盡管 Hatton 小組的早期工作已經證明了包被納米顆粒在 mL 級工藝中的適用性 （Bucak et al.， 2003; Moeser 等人，2004 年).兩部新作品 （Schwaminger等人，2019 年,b）提供了 HGMS 使用技術和工業上都非常有趣的材料的可能性的證據：低成本的裸氧化鐵納米顆粒。這兩項工作都展示了基于納米顆粒的升級分離在實現更高容量方面的優勢。此外，Schwaminger 等人還揭示了洗脫過程，無需使用危險且昂貴的洗脫液（如咪唑）。這證明了提高結果和轉向更可持續的加工形式有很大的余地，這有望成為下游加工的未來重點之一。Schwaminger等人，2019 年)。
最近還發表了另一個使用升級 HGMS 裸露的氧化鐵納米顆粒成功分離以回收整個細胞而不是蛋白質的例子 （Fraga-García et al.， 2018），盡管磁性電池分離的基礎可以追溯到 1975 年 （Melville 等人，1975 年)。在細胞分離的情況下，更快的處理速度和高回收率的優勢在幾十年前就得到了認可 （Kronick 等人，1978 年），盡管磁性材料通常僅用于標記細胞 （Molday 等人，1977 年)。最近的出版物強調了細胞純化的更大規模可能性 （Hultgren 等人，2004 年） 和過去二十年中獲得的相關性 （Berger et al.， 2001），該領域正在擴展到生物質收獲領域 （胡 和 胡， 2014; Fraga-García et al.， 2018)。
食品和飲料行業的應用和前景
磁性納米顆粒也可用于食品工業。在葡萄酒和啤酒加工的大型發酵過程中去除酵母非常有趣。與傳統技術相比，磁性去除酵母是一種經濟高效且簡單的過程，傳統技術將酵母冷凍和爆炸 （Dauer 和 Dunlop，1991 年; Berovic 等人，2014 年)。Berovic 等人展示了一種磁性酵母去除工藝，該工藝將去除時間從 60 天縮短到 15 分鐘，同時保持口味標準（Berovic 等人，2014 年)。通過將酵母細胞固定在磁性納米顆粒 （Genisheva 等人，2011 年)。此外，去除葡萄酒中的渾濁、渾濁蛋白和不需要的味道是一個有趣的應用領域（Safarik 等人，2007 年; Mierczynska-Vasilev 等人，2017 年).磁性納米顆粒上的聚合物涂層可用于去除葡萄酒中的蛋白質，而不會影響味道和風味 （Mierczynska-Vasilev 等人，2017 年)。Liang 等人展示了使用聚合物包被的磁性納米顆粒 （Liang et al.， 2018)。除了酒精飲料的精制外，磁性納米顆粒上的固定酶還可用于食品工業中果汁的澄清（Mosafa 等人，2014 年)。
磁分離工藝的另一個重要領域是乳制品行業。分離和純化乳清蛋白（如牛血清白蛋白、溶菌酶、乳鐵蛋白、乳過氧化物酶、α-乳白蛋白和 β-乳球蛋白）的幾種方法存在于實驗室規模，并已被Nicolás 等人 （2019）。雖然許多研究看起來相當有希望，但我們想強調毫升級以外的加工規模。為了凈化乳清，Heeb?ll-Nielsen 等人率先引入了高梯度磁捕法 （Heeb?ll-Nielsen 等人，2004 年b)。他們能夠分別用磁性陽離子交換珠從 375 至 174 mL 乳清中捕獲溶菌酶和乳過氧化物酶 （Heeb?ll-Nielsen 等人，2004 年)。對乳清的磁性加工進行了進一步的研究Meyer 等人 （2005,2007)。他們用金屬離子配位磁珠 （Meyer 等人，2005 年)。此外，引入了大量的乳清來純化蛋白質乳鐵蛋白。在這里，用 HGMF 處理 2,200 mL 乳清，用聚戊二醛包被的硅烷化磁珠純化 111 mg 乳鐵蛋白。進一步的加工步驟是在 2 L 乳清原料批次 （Brown 等人，2013 年)。食品和生物技術邊緣的類似磁性分離方法是從豆類提取物中純化凝集素，從雞蛋清中純化溶菌酶 （Heeb?ll-Nielsen 等人，2004 年a; Eichholz 等人，2011 年)。
結論和展望
這篇綜述提供了對行業相關磁性生物分離過程的見解。此外，我們列出了設計磁分離工藝時要考慮的所有相關因素。我們想強調磁分離技術仍未開發的潛力，該技術可應用于制藥、營養和醫藥部門等的工業下游加工。磁性分離可能有助于克服下游工藝中的主要挑戰：（1） 回收步驟中更可持續的生物工藝和環保的洗脫介質;（2） 減少水量以提高濃度因子并減少用水量。磁性分離可以作為從粗細胞肉湯中直接捕獲和濃縮的步驟來實現。可能需要其他技術來進一步精純蛋白質并提高藥物靶產品的純度。然而，目標要求、磁性吸附劑、加工條件和隔膜設計會相互影響。
大多數關于色譜材料和磁珠增強的研究僅尋求改善結合行為。因此，更好地了解吸附機制，但更重要的是了解解吸步驟是必要的。雖然色譜法在工業下游工藝中被廣泛接受，但需要建立磁分離作為替代方案。在這方面，FDA 對作為食品添加劑的氧化鐵及其在醫療應用中的應用的法規也將簡化對工業生物分離工藝的接受。最重要的因素可能是鼓勵針對不同生物技術目標設計和工程改進的系統。目前，選擇一種用于生物分子磁性分離的設備很困難。必須投入更多精力來開發現代設備，學習尖端技術，應用不那么保守但更具活力的工業方法。這可能是在下游加工應用的第一和中期將磁分離確立為傳統純化方法的工業替代方案的最大挑戰。
磁選系統堅固耐用，運行成本低。從磁性分離過程中常用的磁性微珠轉變為具有更高比表面積和更低生產成本的納米顆粒，可能會為更有利的加工策略鋪平道路。此外，設置設計可能非常簡單，但加工復雜度較低。這些優勢將為未來的大規模下游加工帶來創新的、具有工業吸引力的工藝。磁性分離還可以提高目標分子的生產率并降低產品價格，從而增加生物技術來源產品的數量。總之，我們希望鼓勵更多使用磁力的研究和技術處理，特別是對于其他生命科學領域，例如食品和飲料行業。
Author Contributions
SS and PF-G planned and designed the manuscript. SS, PF-G, and ME collected and reviewed the literature. SB and TB discussed the manuscript. The manuscript was written through contributions of all authors. All authors have given approval to the final version of the manuscript.
Conflict of Interest
The authors declare that the research was conducted in the absence of any commercial or financial relationships that could be construed as a potential conflict of interest.
Acknowledgments
We appreciate support from the German Research Foundation (DFG) and the Technical University of Munich (TUM) in the framework of the Open-Access Publishing Program.
References
Ahoranta, M., Lehtonen, J., and Mikkonen, R. (2002). Open gradient magnetic separation utilizing NbTi, Nb3Sn and Bi-2223 materials. Supercond. Sci. Technol. 15, 1421–1426. doi: 10.1088/0953-2048/15/10/310
Albert, R. V., and Tien, C. (1985). Particle collection in magnetically stabilized fluidized filters. AIChE J. 31, 288–295. doi: 10.1002/aic.690310216
Ali, A., Zafar, H., Zia, M., Ul Haq, I., Phull, A. R., Ali, J. S., et al. (2016). Synthesis, characterization, applications, and challenges of iron oxide nanoparticles. Nanotechnol. Sci. Appl. 9, 49–67. doi: 10.2147/NSA.S99986
Auffan, M., Rose, J., Bottero, J.-Y., Lowry, G. V., Jolivet, J.-P., and Wiesner, M. R. (2009). Towards a definition of inorganic nanoparticles from an environmental, health and safety perspective. Nat. Nanotechnol. 4, 634–641. doi: 10.1038/nnano.2009.242
Becker, J. S., Thomas, O. R. T., and Franzreb, M. (2009). Protein separation with magnetic adsorbents in micellar aqueous two-phase systems. Sep. Purif. Technol. 65, 46–53. doi: 10.1016/j.seppur.2008.05.017
Berensmeier, S. (2006). Magnetic particles for the separation and purification of nucleic acids. Appl. Microbiol. Biotechnol. 73, 495–504. doi: 10.1007/s00253-006-0675-0
Bergemann, C., Müller-Schulte, D., Oster, J., Brassard, L., and Lübbe, A.S. (1999). Magnetic ion- exchange nano- and microparticles for medical, biochemical and molecular biological applications. J. Magn. Magn. Mater. 194, 45–52. doi: 10.1016/S0304-8853(98)00554-X
Berger, M., Castelino, J., Huang, R., Shah, M., and Austin, R. H. (2001). Design of a microfabricated magnetic cell separator. Electrophoresis 22, 3883–3892. doi: 10.1002/1522-2683(200110)22:183.0.CO;2-4
Berovic, M., Berlot, M., Kralj, S., and Makovec, D. (2014). A new method for the rapid separation of magnetized yeast in sparkling wine. Biochem. Eng. J. 88, 77–84. doi: 10.1016/j.bej.2014.03.014
Berret, J.-F., Sandre, O., and Mauger, A. (2007). Size distribution of superparamagnetic particles determined by magnetic sedimentation. Langmuir 23, 2993–2999. doi: 10.1021/la061958w
Borlido, L., Azevedo, A. M., Roque, A. C. A., and Aires-Barros, M. R. (2013). Magnetic separations in biotechnology. Biotechnol. Adv. 31, 1374–1385. doi: 10.1016/j.biotechadv.2013.05.009
Brechmann, N. A., Eriksson, P.-O., Eriksson, K., Oscarsson, S., Buijs, J., Shokri, A., et al. (2019). Pilot-scale process for magnetic bead purification of antibodies directly from non-clarified CHO cell culture. Biotechnol. Prog. 35:e2775. doi: 10.1002/btpr.2775
Brown, G. N., Müller, C., Theodosiou, E., Franzreb, M., and Thomas, O. R. T. (2013). Multi-cycle recovery of lactoferrin and lactoperoxidase from crude whey using fimbriated high-capacity magnetic cation exchangers and a novel “rotor-stator” high-gradient magnetic separator. Biotechnol. Bioeng. 110, 1714–1725. doi: 10.1002/bit.24842
Bucak, S., Jones, D. A., Laibinis, P. E., and Hatton, T. A. (2003). Protein separations using colloidal magnetic nanoparticles. Biotechnol. Prog. 19, 477–484. doi: 10.1021/bp0200853
Buck, M. R., and Schaak, R. E. (2013). Emerging strategies for the total synthesis of inorganic nanostructures. Angew. Chem. Int. Ed. 52, 6154–6178. doi: 10.1002/anie.201207240
Carta, G., and Jungbauer, A. (2010). Protein Chromatography: Process Development and Scale-Up. Weinheim: Wiley-VCH Verlag GmbH and Co. KGaA. doi: 10.1002/9783527630158
Charles, S. W. (1990). Alignment of biological assemblies using magnetic fluids — A review. J. Magn. Magn. Mater. 85, 277–284. doi: 10.1016/0304-8853(90)90066-Y
Chen, Q., Di, L., Zielinski, J., Kozubowski, L., Lin, J., Wang, M., et al. (2017). Yeast cell fractionation by morphology in dilute ferrofluids. Biomicrofluidics 11, 64102. doi: 10.1063/1.5006445
Conde, J., Dias, J. T., Grazú, V., Moros, M., Baptista, P. V., and de La Fuente, J. M. (2014). Revisiting 30 years of biofunctionalization and surface chemistry of inorganic nanoparticles for nanomedicine. Front. Chem. 2:48. doi: 10.3389/fchem.2014.00048
Dauer, R. R., and Dunlop, E. H. (1991). High gradient magnetic separation of yeast. Biotechnol. Bioeng. 37, 1021–1028. doi: 10.1002/bit.260371106
Ditsch, A., Lindenmann, S., Laibinis, P. E., Wang, D. I. C., and Hatton, T. A. (2005). High-gradient magnetic separation of magnetic nanoclusters. Ind. Eng. Chem. Res. 44, 6824–6836. doi: 10.1021/ie048841s
Dong, T., Yang, L., Zhu, M., Liu, Z., Sun, X., Yu, J., et al. (2015). Removal of cadmium(II) from wastewater with gas-assisted magnetic separation. Chem. Eng. J. 280, 426–432. doi: 10.1016/j.cej.2015.05.066
Ebeler, M., Pilgram, F., Wolz, K., Grim, G., and Franzreb, M. (2018). Magnetic separation on a new level: characterization and performance prediction of a cGMP compliant “Rotor-Stator” high- gradient magnetic separator. Biotechnol. J. 13:1700448. doi: 10.1002/biot.201700448
Egesa, D., Chuck, C. J., and Plucinski, P. (2017). Multifunctional role of magnetic nanoparticles in efficient microalgae separation and catalytic hydrothermal liquefaction. ACS Sust. Chem. Eng. 6, 991–999. doi: 10.1021/acssuschemeng.7b03328
Eichholz, C., Silvestre, M., Franzreb, M., and Nirschl, H. (2011). Recovery of lysozyme from hen egg white by selective magnetic cake filtration. Eng. Life Sci. 11, 75–83. doi: 10.1002/elsc.201000121
Eskandarpour, A., Iwai, K., and Asai, S. (2009). Superconducting magnetic filter: Performance, recovery, and design. IEEE Trans. Appl. Supercond. 19, 84–95. doi: 10.1109/TASC.2009.2014567
Fields, C., Li, P., O'Mahony, J. J., and Lee, G. U. (2016). Advances in affinity ligand-functionalized nanomaterials for biomagnetic separation. Biotechnol. Bioeng. 113, 11–25. doi: 10.1002/bit.25665
Fraga García, P., Brammen, M., Wolf, M., Reinlein, S., Freiherr von Roman, M., and Berensmeier, S. (2015). High-gradient magnetic separation for technical scale protein recovery using low cost magnetic nanoparticles. Sep. Purif. Technol. 150, 29–36. doi: 10.1016/j.seppur.2015.06.024
Fraga-García, P., Kubbutat, P., Brammen, M., Schwaminger, S., and Berensmeier, S. (2018). Bare iron oxide nanoparticles for magnetic harvesting of microalgae: from interaction behavior to process realization. Nanomaterials 8:E292. doi: 10.3390/nano8050292
Franzreb, M., H?ll, W., and Hoffmann, C. (2004). High Gradient Magnetic Separator. Washington, DC: U.S. Patent and Trademark Office.
Franzreb, M., and Reichert, C. (2006). High Gradient Magnetic Separator. Munich: Deutsches Patent- und Markenamt.
Franzreb, M., Siemann-Herzberg, M., Hobley, T. J., and Thomas, O. R. T. (2006). Protein purification using magnetic adsorbent particles. Appl. Microbiol. Biotechnol. 70, 505–516. doi: 10.1007/s00253-006-0344-3
Ge, W., Encinas, A., Araujo, E., and Song, S. (2017). Magnetic matrices used in high gradient magnetic separation (HGMS): a review. Results Phys. 7, 4278–4286. doi: 10.1016/j.rinp.2017.10.055
Genisheva, Z., Mussatto, S. I., Oliveira, J. M., and Teixeira, J. A. (2011). Evaluating the potential of wine-making residues and corn cobs as support materials for cell immobilization for ethanol production. Ind. Crops Prod. 34, 979–985. doi: 10.1016/j.indcrop.2011.03.006
Gomes, C. S., Fashina, A., Fernández-Castané, A., Overton, T. W., Hobley, T. J., Theodosiou, E., et al. (2018). Magnetic hydrophobic-charge induction adsorbents for the recovery of immunoglobulins from antiserum feedstocks by high-gradient magnetic fishing. J. Chem. Technol. Biotechnol. 93, 1901–1915. doi: 10.1002/jctb.5599
Gómez-Pastora, J., Bringas, E., and Ortiz, I. (2014). Recent progress and future challenges on the use of high performance magnetic nano-adsorbents in environmental applications. Chem. Eng. J. 256, 187–204. doi: 10.1016/j.cej.2014.06.119
Gómez-Pastora, J., Xue, X., Karampelas, I. H., Bringas, E., Furlani, E. P., and Ortiz, I. (2017). Analysis of separators for magnetic beads recovery: from large systems to multifunctional microdevices. Sep. Purif. Technol. 172, 16–31. doi: 10.1016/j.seppur.2016.07.050
Heeb?ll-Nielsen, A., Dalkiaer, M., Hubbuch, J. J., and Thomas, O. R. T. (2004a). Superparamagnetic adsorbents for high-gradient magnetic fishing of lectins out of legume extracts. Biotechnol. Bioeng. 87, 311–323. doi: 10.1002/bit.20116
Heeb?ll-Nielsen, A., Justesen, S. F. L., Hobley, T. J., and Thomas, O. R. T. (2004c). Superparamagnetic cation–exchange adsorbents for bioproduct recovery from crude process liquors by high-gradient magnetic fishing. Sep. Sci. Technol. 39, 2891–2914. doi: 10.1081/SS-200028791
Heeb?ll-Nielsen, A., Justesen, S. F. L., and Thomas, O. R. T. (2004b). Fractionation of whey proteins with high-capacity superparamagnetic ion-exchangers. J. Biotechnol. 113, 247–262. doi: 10.1016/j.jbiotec.2004.06.008
Hoffmann, C., and Franzreb, M. (2004a). A novel repulsive-mode high gradient magnetic separator. Part I. Design and experimental results. IEEE Trans. Magn. 40, 456–461. doi: 10.1109/TMAG.2004.824124
Hoffmann, C., and Franzreb, M. (2004b). A novel repulsive-mode high-gradient magnetic separator. Part II. Separation model. IEEE Trans. Magn. 40, 462–468. doi: 10.1109/TMAG.2004.824121
Hoffmann, C., Franzreb, M., and Holl, W. H. (2002). A novel high-gradient magnetic separator (HGMS) design for biotech applications. IEEE Trans. Appl. Supercond. 12, 963–966. doi: 10.1109/TASC.2002.1018560
Holschuh, K., and Schw?mmle, A. (2005). Preparative purification of antibodies with protein A—an alternative to conventional chromatography. J. Magn. Magn. Mater. 293, 345–348. doi: 10.1016/j.jmmm.2005.02.050
Hu, S.-H., and Hu, S.-C. (2014). Kinetics of ionic dyes adsorption with magnetic-modified sewage sludge. Environ. Prog. Sust. Energy 33, 905–912. doi: 10.1002/ep.11872
Hubbuch, J. J., Matthiesen, D. B., Hobley, T. J., and Thomas, O. R. (2001). High gradient magnetic separation versus expanded bed adsorption: a first principle comparison. Bioseparation 10, 99–112. doi: 10.1023/A:1012034923621
Hubbuch, J. J., and Thomas, O. R. (2002). High-gradient magnetic affinity separation of trypsin from porcine pancreatin. Biotechnol. Bioeng. 79, 301–313. doi: 10.1002/bit.10285
Hultgren, A., Tanase, M., Chen, C. S., and Reich, D. H. (2004). High-yield cell separations using magnetic nanowires. IEEE Trans. Magn. 40, 2988–2990. doi: 10.1109/TMAG.2004.830406
Kampeis, P., Bewer, M., and Rogin, S. (2009). Einsatz von Magnetfiltern in der Bioverfahrenstechnik Teil 1: Vergleich verschiedener Verfahren zum Rückspülen der Magnetfilter. Chem. Ing. Tech. 81, 275–281. doi: 10.1002/cite.200800121
Kampeis, P., Feind, D., and Liebland, M. (2013). Device for Separating Magnetic or Magnetizable Microparticles From a Suspension by Means of High Gradient Magnetic Separation. Munich: Europ?isches Patentamt.
Kampeis, P., Lieblang, M., and Krause, H.-J. (2011). Einsatz von Magnetfiltern in der Bioverfahrenstechnik. Teil 3 - Neues Messverfahren zur Quantifizierung von Magnetbeads in str?menden Suspensionen. Chem. Ing. Tech. 83, 851–857. doi: 10.1002/cite.201000191
Kim, S., Okimoto, Y., Murase, S., Noguchi, S., and Okada, H. (2009). Characteristics of magnetic separation for magnetic particle and ion by magnetic chromatography with novel magnetic column. IEEE Trans. Appl. Supercond. 19, 2152–2156. doi: 10.1109/TASC.2009.2019143
Kronick, P., Campbell, G., and Joseph, K. (1978). Magnetic microspheres prepared by redox polymerization used in a cell separation based on gangliosides. Science 200, 1074–1076. doi: 10.1126/science.653356
Küster, F. W. (1902). Elektromagnetische Aufbereitung. Z. Anorg. Chem. 33, 377. doi: 10.1002/zaac.19030330157
Las Cuevas, G., de Faraudo, J., and Camacho, J. (2008). Low-gradient magnetophoresis through field-induced reversible aggregation. J. Phys. Chem. C 112, 945–950. doi: 10.1021/jp0755286
Laurent, S., Forge, D., Port, M., Roch, A., Robic, C., Vander Elst, L., et al. (2008). Magnetic iron oxide nanoparticles: synthesis, stabilization, vectorization, physicochemical characterizations, and biological applications. Chem. Rev. 108, 2064–2110. doi: 10.1021/cr068445e
Li, W., Yang, L., Liu, H., Li, X., Liu, Z., Wang, F., et al. (2014). Rapid and large-scale separation of magnetic nanoparticles by low-field permanent magnet with gas assistance. AIChE J. 60, 3101–3106. doi: 10.1002/aic.14533
Li, W., Yang, L., Wang, F., Zhou, H., Xing, H., Li, X., et al. (2013). Gas-assisted superparamagnetic extraction for potential large-scale separation of proteins. Ind. Eng. Chem. Res. 52, 4290–4296. doi: 10.1021/ie3031696
Liang, C., Ristic, R., Jiranek, V., and Jeffery, D. W. (2018). Chemical and sensory evaluation of magnetic polymers as a remedial treatment for elevated concentrations of 3-isobutyl-2- methoxypyrazine in cabernet sauvignon grape must and wine. J. Agric. Food Chem. 66, 7121–7130. doi: 10.1021/acs.jafc.8b01397
Lindner, J., and Nirschl, H. (2014). A hybrid method for combining high-gradient magnetic separation and centrifugation for a continuous process. Sep. Purif. Technol. 131, 27–34. doi: 10.1016/j.seppur.2014.04.019
Liu, G., Gao, J., Ai, H., and Chen, X. (2013). Applications and potential toxicity of magnetic iron oxide nanoparticles. Small 9, 1533–1545. doi: 10.1002/smll.201201531
Liu, Z., Yang, L., Dong, T., Li, W., Sun, X., Zhu, M., et al. (2016). Gas-assisted magnetic separation for the purification of proteins in batch systems. Particuology 24, 170–176. doi: 10.1016/j.partic.2014.12.015
Lu, A.-H., Salabas, E. L., and Schüth, F. (2007). Magnetic nanoparticles: Synthesis, protection, functionalization, and application. Angew. Chem. Int. Ed. 46, 1222–1244. doi: 10.1002/anie.200602866
Melville, D., Paul, F., and Roath, S. (1975). Direct magnetic separation of red cells from whole blood. Nature 255:706. doi: 10.1038/255706a0
Meyer, A., Berensmeier, S., and Franzreb, M. (2007). Direct capture of lactoferrin from whey using magnetic micro-ion exchangers in combination with high-gradient magnetic separation. React. Funct. Polym. 67, 1577–1588. doi: 10.1016/j.reactfunctpolym.2007.07.038
Meyer, A., Hansen, D. B., Gomes, C. S., Hobley, T. J., Thomas, O. R., and Franzreb, M. (2005). Demonstration of a strategy for product purification by high-gradient magnetic fishing: recovery of superoxide dismutase from unconditioned whey. Biotechnol. Prog. 21, 244–254. doi: 10.1021/bp049656c
Mierczynska-Vasilev, A., Boyer, P., Vasilev, K., and Smith, P. A. (2017). A novel technology for the rapid, selective, magnetic removal of pathogenesis-related proteins from wines. Food Chem. 232, 508–514. doi: 10.1016/j.foodchem.2017.04.050
Miltenyi, S., and Schmitz, J. (2000). “High gradient magnetic cell sorting,” in Flow Cytometry and Cell Sorting, ed A. Radbruch (Berlin: Springer), 218–247. doi: 10.1007/978-3-662-04129-1_20
Moeser, G. D., Roach, K. A., Green, W. H., Alan Hatton, T., and Laibinis, P. E. (2004). High - gradient magnetic separation of coated magnetic nanoparticles. AIChE J. 50, 2835–2848. doi: 10.1002/aic.10270
Moffat, G., Williams, R. A., Webb, C., and Stirling, R. (1994). Selective separations in environmental and industrial processes using magnetic carrier technology. Miner. Eng. 7, 1039–1056. doi: 10.1016/0892-6875(94)90032-9
Molday, R. S., Yen, S. P., and Rembaum, A. (1977). Application of magnetic microspheres in labelling and separation of cells. Nature 268, 437–438. doi: 10.1038/268437a0
Mosafa, L., Shahedi, M., and Moghadam, M. (2014). Magnetite nanoparticles immobilized pectinase: preparation, characterization and application for the fruit juices clarification. J. Chin. Chem. Soc. 61, 329–336. doi: 10.1002/jccs.201300347
Müller, C., Heidenreich, E., Franzreb, M., and Frankenfeld, K. (2015). Purification of equine chorionic gonadotropin (eCG) using magnetic ion exchange adsorbents in combination with high- gradient magnetic separation. Biotechnol. Prog. 31, 78–89. doi: 10.1002/btpr.2007
Müller, C., Preusser-Kunze, A., Wagner, K., and Franzreb, M. (2011). Gonadotropin purification from horse serum applying magnetic beads. Biotechnol. J. 6, 392–395. doi: 10.1002/biot.201000380
Mykhaylyk, O., Lerche, D., Vlaskou, D., Schoemig, V., Detloff, T., Krause, D., et al. (2015). Magnetophoretic velocity determined by space- and time-resolved extinction profiles. IEEE Magn. Lett. 6, 1–4. doi: 10.1109/LMAG.2015.2474306
Nicolás, P., Ferreira, M. L., and Lassalle, V. (2019). A review of magnetic separation of whey proteins and potential application to whey proteins recovery, isolation and utilization. J. Food Eng. 246, 7–15. doi: 10.1016/j.jfoodeng.2018.10.021
Nirschl, H., and Keller, K. (2014). Upscaling of Bio-Nano-Processes: Selective Bioseparation by Magnetic Particles. Berlin;Heidelberg: s.l. Springer Berlin Heidelberg.
Ohara, T., Kumakura, H., and Wada, H. (2001). Magnetic separation using superconducting magnets. Phys. C 357–360, 1272–1280. doi: 10.1016/S0921-4534(01)00530-5
Paulus, A., Fischer, I., Hobley, T. J., and Franzreb, M. (2014). Use of continuous magnetic extraction for removal of feedstock contaminants in flow-through mode. Sep. Purif. Technol. 127, 174–180. doi: 10.1016/j.seppur.2014.02.041
Philippova, O., Barabanova, A., Molchanov, V., and Khokhlov, A. (2011). Magnetic polymer beads: recent trends and developments in synthetic design and applications. Eur. Polym. J. 47, 542–559. doi: 10.1016/j.eurpolymj.2010.11.006
Pu?nik, K., Peterlin, M., Cigi?, I. K., Marolt, G., Kogej, K., Mertelj, A., et al. (2016). Adsorption of amino acids, aspartic acid, and lysine onto iron-oxide nanoparticles. J. Phys. Chem. C 120, 14372–14381. doi: 10.1021/acs.jpcc.6b03180
Robinson, P. J., Dunnill, P., and Lilly, M. D. (1973). The properties of magnetic supports in relation to immobilized enzyme reactors. Biotechnol. Bioeng. 15, 603–606. doi: 10.1002/bit.260150318
Rosensweig, R. E., and Ciprios, G. (1991). Magnetic liquid stabilization of fluidization in a bed of nonmagnetic spheres. Powder Technol. 64, 115–123. doi: 10.1016/0032-5910(91)80011-7
Roth, H.-C., Prams, A., Lutz, M., Ritscher, J., Raab, M., and Berensmeier, S. (2016). A high-gradient magnetic separator for highly viscous process liquors in industrial biotechnology. Chem. Eng. Technol. 39, 469–476. doi: 10.1002/ceat.201500398
Roth, H.-C., Schwaminger, S. P., Schindler, M., Wagner, F. E., and Berensmeier, S. (2015). Influencing factors in the Co-precipitation process of superparamagnetic iron oxide nano particles: a model based study. J. Magn. Magn. Mater. 377, 81–89. doi: 10.1016/j.jmmm.2014.10.074
Safarik, I., Ptácková, L., and Safariková, M. (2001). Large-scale separation of magnetic bioaffinity adsorbents. Biotechnol. Lett. 23, 1953–1956. doi: 10.1023/A:1013742002533
Safarik, I., Rego, L. F. T., Borovska, M., Mosiniewicz-Szablewska, E., Weyda, F., and Safarikova, M. (2007). New magnetically responsive yeast-based biosorbent for the efficient removal of water- soluble dyes. Enzyme Microb. Technol. 40, 1551–1556. doi: 10.1016/j.enzmictec.2006.10.034
Scherer, F., Anton, M., Schillinger, U., Henke, J., Bergemann, C., Krüger, A., et al. (2002). Magnetofection: enhancing and targeting gene delivery by magnetic force in vitro and in vivo. Gene Ther. 9, 102–109. doi: 10.1038/sj.gt.3301624
Schultz, N., Syldatk, C., Franzreb, M., and Hobley, T. J. (2007). Integrated processing and multiple re-use of immobilised lipase by magnetic separation technology. J. Biotechnol. 132, 202–208. doi: 10.1016/j.jbiotec.2007.05.029
Schwaminger, S. P., Blank-Shim, S. A., Scheifele, I., Pipich, V., Fraga-García, P., and Berensmeier, S. (2019a). Design of interactions between nanomaterials and proteins: a highly affine peptide tag to bare iron oxide nanoparticles for magnetic protein separation. Biotechnol. J. 14:e1800055. doi: 10.1002/biot.201800055
Schwaminger, S. P., Fraga-García, P., Blank-Shim, S. A., Straub, T., Haslbeck, M., Muraca, F., et al. (2019b). Magnetic one-step purification of his-tagged protein by bare iron oxide nanoparticles. ACS Omega 4, 3790–3799. doi: 10.1021/acsomega.8b03348
Shavel, A., and Liz-Marzán, L. M. (2009). Shape control of iron oxide nanoparticles. Phys. Chem. Chem. Phys. 11, 3762–3766. doi: 10.1039/b822733k
Soenen, S. J., Himmelreich, U., Nuytten, N., and Cuyper, M. de (2011). Cytotoxic effects of iron oxide nanoparticles and implications for safety in cell labelling. Biomaterials 32, 195–205. doi: 10.1016/j.biomaterials.2010.08.075
Solsona, M., Nieuwelink, A.-E., Meirer, F., Abelmann, L., Odijk, M., Olthuis, W., et al. (2018). Magnetophoretic sorting of single catalyst particles. Angew. Chem. Int. Ed. 57, 10589–10594. doi: 10.1002/anie.201804942
Svoboda, J. (1982). Magnetic flocculation and treatment of fine weakly magnetic minerals. IEEE Trans. Magn. 18, 796–801. doi: 10.1109/TMAG.1982.1061815
Svoboda, J., and Fujita, T. (2003). Recent developments in magnetic methods of material separation. Miner. Eng. 16, 785–792. doi: 10.1016/S0892-6875(03)00212-7
Szalay, B., Tátrai, E., Nyíro, G., Vezér, T., and Dura, G. (2012). Potential toxic effects of iron oxide nanoparticles in in vivo and in vitro experiments. J. Appl. Toxicol. 32, 446–453. doi: 10.1002/jat.1779
Thanh, N. T. K. (2012). Magnetic Nanoparticles: From Fabrication to Clinical Applications. Boca Raton, Florida: CRC Press. doi: 10.1201/b11760
Valdiglesias, V., Kili?, G., Costa, C., Fernández-Bertólez, N., Pásaro, E., Teixeira, J. P., et al. (2015). Effects of iron oxide nanoparticles: cytotoxicity, genotoxicity, developmental toxicity, and neurotoxicity. Environ. Mol. Mutagen. 56, 125–148. doi: 10.1002/em.21909
Wang, S.-K., Wang, F., Hu, Y.-R., Stiles, A. R., Guo, C., and Liu, C.-Z. (2014). Magnetic flocculant for high efficiency harvesting of microalgal cells. ACS Appl. Mater. Interfaces 6, 109–115. doi: 10.1021/am404764n
Whitesides, G. M., Kazlauskas, R. J., and Josephson, L. (1983). Magnetic separations in biotechnology. Trends Biotechnol. 1, 144–148. doi: 10.1016/0167-7799(83)90005-7
Xiao, D., Lu, T., Zeng, R., and Bi, Y. (2016). Preparation and highlighted applications of magnetic microparticles and nanoparticles: a review on recent advances. Microchim Acta 183, 2655–2675. doi: 10.1007/s00604-016-1928-y
Yavuz, C. T., Mayo, J. T., Yu, W. W., Prakash, A., Falkner, J. C., Yean, S., et al. (2006). Low-field magnetic separation of monodisperse Fe3O4 nanocrystals. Science 314, 964–967. doi: 10.1126/science.1131475
Yavuz, C. T., Prakash, A., Mayo, J. T., and Colvin, V. L. (2009). Magnetic separations: from steel plants to biotechnology. Chem. Eng. Sci. 64, 2510–2521. doi: 10.1016/j.ces.2008.11.018
Zhang, Q., Yin, T., Xu, R., Gao, W., Zhao, H., Shapter, J. G., et al. (2017). Large-scale immuno- magnetic cell sorting of T cells based on a self-designed high-throughput system for potential clinical application. Nanoscale 9, 13592–13599. doi: 10.1039/C7NR04914E
Zhou, S., Garbett, E. S., and Boucher, R. F. (1996). Gravity-enhanced magnetic (HGMS) coal cleaning. Ind. Eng. Chem. Res. 35, 4257–4263. doi: 10.1021/ie950568u
Zong, B., Meng, X., Mu, X., and Zhang, X. (2013). Magnetically stabilized bed reactors. Chin. J. Catal. 34, 61–68. doi: 10.1016/S1872-2067(11)60476-2
- 上一篇：固相增強樣品制備技術凈化蛋白質組樣本（SP3） 2025/6/10
- 下一篇：生物磁性分離和重懸：深入探索 2025/5/30